201501

「版数」
第8版
「種別」
改訂
「改訂理由」
改訂

禁忌（次の患者には投与しないこと）
1.有効な抗菌剤の存在しない感染症、深在性真菌症の患者［ステロイドの作用により症状を増悪するおそれがある。］
2.本剤の成分に対して過敏症（接触性皮膚炎を含む）の既往歴のある患者

原則禁忌（次の患者には投与しないことを原則とするが、特に必要とする場合には慎重に投与すること）
結核性疾患の患者［ステロイドの作用により症状を増悪するおそれがある。］

規格単位毎の組成性状
添加物
乳糖水和物

組成
シムビコートタービュヘイラー60吸入：

販売名	シムビコートタービュヘイラー60吸入
1回吸入量 （容器から放出される量）注1）	ブデソニド160μg ホルモテロールフマル酸塩水和物4.5μg
添加物	乳糖水和物注2）

［表脚注］

性状
シムビコートタービュヘイラー60吸入：

販売名	シムビコートタービュヘイラー60吸入
剤形	ドライパウダー式吸入剤
色・形状	本体白色、回転グリップ赤色の合成樹脂製の吸入器（タービュヘイラー）に充てんされた吸入剤 内容物は白色〜微黄白色の粒

【色】
白色
赤色
白色〜微黄白色
【剤形】
吸入剤／散剤／外用

効能効果
気管支喘息（吸入ステロイド剤及び長時間作動型吸入β2刺激剤の併用が必要な場合）
慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の諸症状の緩解（吸入ステロイド剤及び長時間作動型吸入β2刺激剤の併用が必要な場合）

効能効果に関連する使用上の注意
1.気管支喘息：
本剤は吸入ステロイド剤及び長時間作動型吸入β2刺激剤の併用による治療が必要な場合に使用すること。
2.慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の諸症状の緩解：
本剤は増悪時の急性期治療を目的として使用する薬剤ではない。

用法用量
1.気管支喘息：
通常、成人には、維持療法として1回1吸入（ブデソニドとして160μg、ホルモテロールフマル酸塩水和物として4.5μg）を1日2回吸入投与する。なお、症状に応じて増減するが、維持療法としての1日の最高量は1回4吸入1日2回（合計8吸入：ブデソニドとして1280μg、ホルモテロールフマル酸塩水和物として36μg）までとする。
維持療法として1回1吸入あるいは2吸入を1日2回投与している患者は、発作発現時に本剤の頓用吸入を追加で行うことができる。本剤を維持療法に加えて頓用吸入する場合は、発作発現時に1吸入する。数分経過しても発作が持続する場合には、さらに追加で1吸入する。必要に応じてこれを繰り返すが、1回の発作発現につき、最大6吸入までとする。
維持療法と頓用吸入を合計した本剤の1日の最高量は、通常8吸入までとするが、一時的に1日合計12吸入（ブデソニドとして1920μg、ホルモテロールフマル酸塩水和物として54μg）まで増量可能である。
（参考）：

維持療法として用いる場合	維持療法に加えて頓用吸入としても使用する場合 （維持療法として1回1吸入あるいは2吸入を1日2回投与している患者で可能）	維持療法に加えて頓用吸入としても使用する場合 （維持療法として1回1吸入あるいは2吸入を1日2回投与している患者で可能）	維持療法に加えて頓用吸入としても使用する場合 （維持療法として1回1吸入あるいは2吸入を1日2回投与している患者で可能）
用法・用量	発作発現時の頓用吸入としての用法・用量	1回の発作発現における吸入可能回数	1日最高量
通常1回1吸入1日2回、症状に応じ1回4吸入1日2回まで。	1吸入行い、数分経過しても発作が持続する場合、さらに1吸入する。必要に応じてこれを繰り返す。	6吸入まで注1）。	通常合計8吸入まで、一時的に合計12吸入まで注2）。

［表脚注］

用法用量に関連する使用上の注意
1.気管支喘息：
(1).症状の緩解がみられた場合は、治療上必要最小限の用量を投与し、必要に応じ吸入ステロイド剤への切り替えも考慮すること。
(2).発作治療薬（本剤の頓用吸入を含む）の使用量が増加したり、効果が十分でなくなってきた場合には、喘息の管理が十分でないことが考えられるので、可及的速やかに医療機関を受診し治療を求めるように患者に注意を与えると共に、そのような状態がみられた場合には、生命を脅かす可能性があるので、本剤の維持用量の増量、あるいは全身性ステロイド剤等の他の適切な薬剤の追加を考慮すること。併用薬剤は症状の軽減に合わせて徐々に減量すること。
(3).患者に対し、本剤の過度の使用により不整脈、心停止等の重篤な副作用が発現する危険性があることを理解させ、用法・用量を超えて使用しないよう注意を与えること。
(4).β刺激剤の薬理学的作用による症状（動悸、頻脈、不整脈、振戦、頭痛及び筋痙攣等）の発現等により本剤を治療上必要な用量まで増量できない場合は、他の治療法を考慮すること。
［本剤を維持療法として使用する場合］：
発作に対しては、短時間作動型吸入β2刺激剤等の適切な薬剤を使用すること。
［本剤を維持療法に加えて頓用吸入としても使用する場合］：
[1].本剤の頓用吸入は維持療法としての使用に追加して行うこと。本剤は頓用吸入のみに使用しないこと。
[2].発作に対しては原則として他の発作治療薬は用いず、本剤を使用すること。
[3].維持療法としての吸入に引き続き頓用吸入を行う場合は、維持療法と頓用吸入の合計で最大6吸入までとすること。
[4].1日使用量が合計8吸入を超える場合には、医療機関を受診するよう患者に注意を与えること。またこのような患者では、喘息の状態を再度評価し、患者が受けている喘息維持治療の内容についても検討を行うこと。
[5].維持療法として1回2吸入1日2回を超える用量を投与している場合は、発作発現時に本剤を頓用吸入で使用しないこと（1回2吸入1日2回を超える用量を投与している時に本剤を発作治療薬として頓用吸入した臨床経験がない）。
2.慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の諸症状の緩解：
患者に対し、本剤の過度の使用により不整脈、心停止等の重篤な副作用が発現する危険性があることを理解させ、用法・用量を超えて使用しないよう注意を与えること。

使用上注意

慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）
1.感染症の患者［ステロイドの作用により症状を増悪するおそれがある。］
2.甲状腺機能亢進症の患者［甲状腺機能亢進症の症状を悪化させるおそれがある。］
3.高血圧の患者［血圧を上昇させるおそれがある。］
4.心疾患のある患者［β1作用により症状を増悪させるおそれがある。］
5.糖尿病の患者［グリコーゲン分解作用及びステロイドの作用により症状を増悪させるおそれがある。］
6.低カリウム血症の患者［Na＋/K＋ ATPaseを活性化し細胞外カリウムを細胞内へ移動させることにより低カリウム血症を増悪させるおそれがある。］
7.重度な肝機能障害のある患者［本剤の成分であるブデソニド及びホルモテロールはいずれも主に肝臓で代謝されるため血中濃度が上昇する可能性がある。］

重要な基本的注意
1.喘息患者を対象とした国内臨床試験における本剤の1日最高量（1回4吸入1日2回（1,280/36μg/日））の使用経験は少ないため、本剤を維持療法として使用する場合の最高用量（1回4吸入1日2回）の投与は慎重に行うこと。また喘息患者を対象とした国際共同臨床試験（日本人患者を含む）において、維持療法として定期吸入することに加えて頓用吸入する場合に、本剤の通常1日最高量である合計8吸入超の使用経験、及び発作発現時に1回6吸入した使用経験は少ないため、1日最高量の投与は慎重に行うこと。
2.本剤の維持療法としての定期吸入は気管支喘息あるいは慢性閉塞性肺疾患の長期管理を目的としており、毎日規則正しく使用すること。
3.本剤の投与開始前には、患者の喘息症状を比較的安定な状態にしておくこと。特に、喘息発作重積状態又は喘息の急激な悪化状態のときには原則として本剤は使用しないこと。
4.喘息悪化により気管支粘液の分泌が著しい患者には、全身性ステロイド剤等の併用を考慮すること。
5.以下の注意喚起を患者に与えること。
(1).本剤を維持療法として定期吸入する場合は、本剤の投与期間中に発現する発作に対しては、発作治療薬として短時間作動型吸入β2刺激剤等の他の適切な薬剤を使用すること。
(2).本剤を維持療法に加えて頓用吸入としても使用する場合は、発作に対しては、原則として他の発作治療薬は用いず、本剤を使用すること。
6.本剤の投与期間中に発現する慢性閉塞性肺疾患の急性増悪に対しては、医療機関を受診するよう患者に注意を与えること。
7.喘息患者及び慢性閉塞性肺疾患患者において、感染を伴う症状の増悪がみられた場合には、ステロイド療法の強化と感染症の治療を考慮すること。
8.本剤の投与を突然中止すると喘息の急激な悪化を起こすことがあるので、投与を中止する場合には患者の喘息症状を観察しながら徐々に減量すること。なお、慢性閉塞性肺疾患患者においても、投与中止により症状が悪化するおそれがあるので、観察を十分に行うこと。
9.全身性ステロイド剤と比較して可能性は低いが、本剤の高用量を長期間投与する場合には、副腎皮質機能低下等の全身作用が発現する可能性があるので、定期的に検査を行うことが望ましい。また、異常が認められた場合には、患者の喘息症状を観察しながら徐々に減量するなど適切な処置を行うこと。
10.全身性ステロイド剤の減量は本剤吸入開始後症状の安定をみて徐々に行うこと。減量にあたっては一般のステロイド剤の減量法に準ずること。
11.長期又は大量の全身性ステロイド療法を受けている患者では副腎皮質機能不全が考えられるので、全身性ステロイド剤の減量中並びに離脱後も副腎皮質機能検査を行い、外傷、手術、重症感染症等の侵襲には十分に注意を払うこと。
また、必要があれば一時的に全身性ステロイド剤の増量を行うこと。
12.喘息患者において、本剤を含む吸入ステロイド剤投与後に、潜在していた基礎疾患であるChurg-Strauss症候群にみられる好酸球増多症がまれにあらわれることがある。この症状は通常、全身性ステロイド剤の減量並びに離脱に伴って発現しており、本剤との直接的な因果関係は確立されていない。本剤の投与期間中は、好酸球数の推移や、他のChurg-Strauss症候群症状（しびれ、発熱、関節痛、肺の浸潤等の血管炎症状等）に注意すること。
13.全身性ステロイド剤の減量並びに離脱に伴って、鼻炎、湿疹、蕁麻疹、眩暈、動悸、倦怠感、顔のほてり、結膜炎等の症状が発現・増悪することがあるので、このような症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと。
14.過度に本剤の使用を続けた場合、不整脈、場合により心停止を起こすおそれがあるので、用法・用量を超えて投与しないよう注意すること。

相互作用
相互作用序文
ブデソニドは主として肝代謝酵素CYP3A4で代謝される。また、ホルモテロールは主としてグルクロン酸抱合を受ける。

併用注意（併用に注意すること）

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP3A4阻害剤 イトラコナゾール等	副腎皮質ステロイド剤を全身投与した場合と同様の症状があらわれる可能性がある。	CYP3A4による代謝が阻害されることにより、ブデソニドの血中濃度が上昇する可能性がある。（【薬物動態】の項参照）
カテコールアミン アドレナリン イソプレナリン等	不整脈、場合によっては心停止を起こすおそれがあるので、副作用の発現に注意し、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。	併用により、アドレナリン作動性神経刺激の増大が起きる。 そのため、不整脈を起こすことがある。
キサンチン誘導体 テオフィリン アミノフィリン等	低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがある。血清カリウム値のモニターを行うことが望ましい。	キサンチン誘導体はアドレナリン作動性神経刺激を増大させるため、血清カリウム値の低下を増強することがある。
全身性ステロイド剤 プレドニゾロン ベタメタゾン等	低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがある。血清カリウム値のモニターを行うことが望ましい。	全身性ステロイド剤及び利尿剤は尿細管でのカリウム排泄促進作用があるため、血清カリウム値の低下が増強することが考えられる。
利尿剤 フロセミド等	低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがある。血清カリウム値のモニターを行うことが望ましい。	全身性ステロイド剤及び利尿剤は尿細管でのカリウム排泄促進作用があるため、血清カリウム値の低下が増強することが考えられる。
β遮断剤 アテノロール等	ホルモテロールの作用を減弱する可能性がある。	β受容体において競合的に拮抗する。
QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤 抗不整脈剤 三環系抗うつ剤等	QT間隔が延長され心室性不整脈等のリスクが増大するおそれがある。	いずれもQT間隔を延長させる可能性がある。

副作用

副作用発現状況の概要
気管支喘息：
本剤を維持療法として定期吸入する治療法を検討した国内臨床試験において、安全性評価対象314例中58例（18.5％）に副作用が認められた。主な副作用は嗄声17例（5.4％）、筋痙攣9例（2.9％）、動悸8例（2.5％）、咽喉頭疼痛4例（1.3％）であった（承認時）。
本剤を維持療法として定期吸入することに加え、発作発現時（咳嗽、喘鳴、胸苦しさ、息切れ等の喘息症状）に頓用吸入する治療法を検討した国際共同臨床試験において、安全性評価対象1,049例（日本人201例含む）中41例（3.9％）に副作用が認められた。主な副作用は、口腔カンジダ症5例（0.5％）、動悸5例（0.5％）であった。日本人患者では201例中18例（9.0％）に副作用が認められ、主な副作用は、動悸3例（1.5％）、口腔咽頭痛2例（1.0％）、口腔咽頭不快感2例（1.0％）であった（用法・用量追加承認時）。
本剤の追加投与時の忍容性を検討した国内臨床試験において、安全性評価対象25例中8例（32.0％）に副作用が認められた。主な副作用は振戦3例（12.0％）、血中カリウム減少2例（8.0％）であった（用法・用量追加承認時）。
慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）：
国際共同臨床試験において、安全性評価対象636例（日本人147例含む）中27例（4.2％）に副作用が認められた。主な副作用は、嗄声10例（1.6％）であった。日本人患者では147例中20例（13.6％）に副作用が認められ、主な副作用は、嗄声10例（6.8％）であった（効能・効果追加承認時）。
国内臨床試験において、安全性評価対象130例中33例（25.4％）に副作用が認められた。主な副作用は嗄声5例（3.8％）、肺炎5例（3.8％）であった（効能・効果追加承認時）。

重大な副作用
1.アナフィラキシー（1％未満）：アナフィラキシー（呼吸困難、気管支攣縮、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。
2.重篤な血清カリウム値の低下（1％未満）：β2刺激剤による重篤な血清カリウム値の低下が報告されている。また、β2刺激剤による血清カリウム値の低下作用は、キサンチン誘導体、ステロイド剤及び利尿剤の併用により増強することがあるので、重症喘息患者では特に注意すること。さらに、低酸素血症は血清カリウム値の低下が心リズムに及ぼす作用を増強することがある。このような場合には血清カリウム値をモニターすることが望ましい。
発現頻度は国内臨床試験及び国際共同臨床試験（国際共同臨床試験は日本人患者を含む：効能・効果追加承認時）より算出し、これらの試験で認められなかった副作用については1％未満に記載した。

その他の副作用

発現部位等	1〜5％未満	1％未満
過敏症注1）		発疹、蕁麻疹、接触性皮膚炎、血管浮腫等の過敏症状
口腔・呼吸器	嗄声	咽喉頭の刺激感、口腔カンジダ症、味覚異常、咳嗽、感染、肺炎、気管支痙攣注2）
消化器		悪心
精神神経系		頭痛、振戦、神経過敏、激越、情緒不安、めまい、睡眠障害、抑うつ、行動障害
循環器		動悸、不整脈（心房細動、上室性頻脈、期外収縮等）、頻脈、狭心症、血圧上昇
筋・骨格系		筋痙攣
内分泌		高血糖
その他		皮膚挫傷

［後文］
注1）このような症状があらわれた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
注2）短時間作動型吸入β2刺激剤を投与するなどの適切な処置を行うこと。
発現頻度は国内臨床試験及び国際共同臨床試験（国際共同臨床試験は日本人患者を含む：効能・効果追加承認時）より算出し、これらの試験で認められなかった副作用については1％未満に記載した。

高齢者への投与
一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与
1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［ラットを用いた器官形成期毒性試験では、ブデソニド／ホルモテロールフマル酸塩水和物として12/0.66μg/kg以上を吸入投与したときに、着床後胚損失率の増加、及び催奇形性作用が認められている。］
2.授乳中の婦人に対しては、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［ブデソニドはヒト乳汁に移行するが、乳児の血液中には検出されないことが報告されている。ホルモテロールはラット乳汁への移行が報告されている。］

小児等への投与
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（国内での使用経験がない）。

過量投与
1.ブデソニドの過量投与により副腎皮質系機能が低下することがあるので、このような場合には患者の症状を観察しながら徐々に減量するなど適切な処置を行うこと。
2.ホルモテロールフマル酸塩水和物の過量投与により、動悸、頻脈、不整脈、振戦、頭痛及び筋痙攣等、β刺激剤の薬理学的作用による全身作用が発現する可能性がある。また、重篤な症状として、血圧低下、代謝性アシドーシス、低カリウム血症、高血糖、心室性不整脈あるいは心停止等が発現する可能性がある。このような症状がみられた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。

適用上の注意
1.本剤は口腔内への吸入投与のみに使用すること。
2.吸入前：本剤の投与にあたって、吸入器の操作法、吸入法等を十分に説明すること。（「取扱い上の注意」の項参照）
3.吸入後：口腔カンジダ症又は嗄声の予防のため、本剤吸入後に、うがいを実施するよう患者を指導すること。ただし、うがいが困難な患者には、うがいではなく口腔内をすすぐよう指導すること。

その他の注意
1.他の長時間作動型吸入β2刺激剤（サルメテロール（エアゾール剤））での米国大規模プラセボ対照試験において、以下の報告がある1)。
米国で実施された喘息患者を対象とした28週間のプラセボ対照多施設共同試験において、主要評価項目である呼吸器に関連する死亡と生命を脅かす事象の総数は、患者集団全体ではサルメテロール群とプラセボ群間に有意差は認められなかったものの、アフリカ系米国人の患者集団では、サルメテロール群に有意に多かった。また、副次評価項目の1つである喘息に関連する死亡数は、サルメテロール群に有意に多かった。なお、吸入ステロイド剤を併用していた患者集団では、主要及び副次評価項目のいずれにおいても両群の間に有意差は認められなかった。
2.外国における疫学調査で、吸入ステロイド剤投与によりまれに白内障が発現することが報告されている。

貯法及び期限等
貯法
室温保存

使用期限
外箱に表示の使用期限内に使用すること